Sentencia 110010324000200100148 01 de mayo 10 de 2007 

CONSEJO DE ESTADO

SALA DE LO CONTENCIOSO ADMINISTRATIVO

SECCIÓN PRIMERA

Ref.: expediente 110010324000200100148 01

Magistrada Ponente:

Dr. Martha Sofía Sanz Tobón

Demandante: The Wellcome Foundation Limited

Bogotá, D.C., diez de mayo de dos mil siete.

Procede la Sala a dictar sentencia de única instancia para resolver la demanda presentada por la sociedad The Wellcome Foundation Limited, en ejercicio de la acción de nulidad y restablecimiento del derecho consagrada en el artículo 85 del Código Contencioso Administrativo.

EXTRACTOS: «III. Consideraciones de la Sala

Afirma la demandante que luego de un proceso de experimentación, logró obtener “potenciación” de la mezcla de la atovacuona y el proguanil. Ello en virtud de la sinergia que se produce con la unión de dichos elementos.

Dice la actora que la potenciación resultante de la referida mezcla, le permite a algunos seres humanos (según su metabolismo y raza) asimilar la sustancia denominada cicloguanil que “constituye el medio activo en la profilaxis de la malaria”. Asevera que la atovacuona y el proguanil suministrados por sí solos no son metabolizados en algunos grupos poblacionales; por lo tanto estima que dicha mezcla constituye una invención pues es nueva y goza de nivel inventivo. La denominó “combinaciones de atovacuona y proguanil y sus usos”.

Sin embargo, la Superintendencia de Industria y Comercio negó el privilegio de patente sobre la citada creación, por considerar que carece de nivel inventivo porque es evidente para un técnico del nivel medio, es decir, no supera el estado de la técnica. En efecto, de la copia de la Resolución 7970 del 19 de abril de 2000, que se acusa, se lee lo siguiente:

“Ahora bien, el objeto reivindicado en la presente solicitud consiste en una combinación de 2-4 (4-clorofenil) ciclohexil-3-hidroxi-1,4-naftoquinona (atovacuona) y proguanil en proporciones de 1:1 a 5:2 (ver folio 140 del expediente).

(...).

En el presente caso la solicitud carece de inventiva, debido a que para un técnico del nivel medio tomando como referencia el estado de la técnica más cercano resulta evidente la solución propuesta en la presente solicitud. Sirven como referencia del estado de la técnica más cercano al objeto de la solicitud los siguientes documentos:

EP 0123238 (ver fls. 100 a 102) que menciona derivados de naftoquinona, entre los cuales se encuentra el 2-4-(4-clorofenil)ciclohexil-3-hidroxi-1,4-naftoquinona (atovacuona), derivados que son útiles para el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por protozoarios incluyendo malaria y coccidiosis.

EP 0123239 (ver fls. 103 a 105), que menciona “combinaciones de una naftoquinona antiprotozoaria y un 4-piridinol o un éster alcanoico de este donde se potencia la actividad antiprotozoaria de la combinación con respecto a la actividad correspondiente de los componentes de la combinación. Las combinaciones son especialmente útiles para el tratamiento o profilaxis de la malaria”.

Diccionario enciclopédico de las ciencias médicas. Mc Graw-Hill. México. 1984. Donde se define proguanil como “Cloroguanida, fármaco antipalúdico utilizado en forma de clorhidrato”.

Las bases farmacológicas de la terapéutica, en donde se menciona la cloroguanida como antimalárica (las bases farmacológicas de la terapéutica de Goodman y Gilman, Editorial Médica Panamericana, Sexta Edición, Buenos Aires, 1982, pág. 1029).

Así las cosas, ya se conocían la atovacuona, el proguanil y la actividad antimalárica de cada uno de ellos, como el efecto de la potenciación o sinergismo que consiste en que la combinación de dos fármacos causa una acción a menudo mayor que la suma de sus efectos o acciones individuales.

Es decir, que la combinación presentada en esta solicitud, aunque está conformada por dos fármacos antimaláricos conocidos, podría considerarse como nueva. Pero la misma no tiene carácter inventivo porque es obvia, es decir, que no va más allá del progreso normal de la tecnología, sino que es una consecuencia lógica del arte previo porque no implica el ejercicio de una habilidad más allá de la esperada para cualquier persona conocedora de la materia, pues el hecho de combinar dos principios activos que tienen el mismo tipo de actividad farmacéutica para obtener la misma actividad pero mayor que la de cada uno de los componentes individuales, estaba al alcance de cualquier persona con los conocimientos del oficio del nivel medio” (las negrillas y subrayas no son del texto original).

Posteriormente, en la Resolución 25724 del 29 de septiembre de 2000, por medio de la cual se resolvió el recurso de reposición contra la anterior decisión, la Superintendencia de Industria y Comercio manifestó que:

“... puesto que tales anterioridades mencionaban a cada uno de los compuestos objeto de esta solicitud: proguanil y atovacuona como antimaláricos, era de esperarse que la combinación de estos en un tratamiento terapéutico también fuera antimalárica.

(...).

Si bien es cierto que el sinergismo específico entre estos dos compuestos no era conocido, también es cierto que este hecho carece de nivel inventivo porque es obvio que para formular dos medicamentos simultáneamente, se debe conocer previamente el comportamiento de agente infeccioso frente al tratamiento a aplicar, lo anterior con base en el conocimiento de los parámetros farmacológicos y microbiológicos de los fármacos, respaldado por la realización de pruebas de laboratorio que permitan una verdadera evaluación del tratamiento a aplicar. Así, en todos los casos en que se administran fármacos simultáneamente, deben evaluarse las posibilidades de sinergia en un amplio rango de combinaciones de los dos compuestos a diferentes concentraciones. Para evaluar la sinergia deben calcularse los índices de concentración fraccionaria inhibitoria. Con los resultados obtenidos en el laboratorio y teniendo en cuenta la evolución clínica del paciente, se realizan ajustes en la dosificación del tratamiento aplicado y se considera que el tratamiento es efectivo si terminado este resultan negativas las muestras de hemocultivo, conjuntamente con la desaparición de los signos clínicos de infección. Ahora bien, de acuerdo con estos pasos, anteriores al tratamiento, el médico debe conocer si hay o no interacción entre los fármacos o anulación de sus efectos, o por el contrario determinar que su asociación es benéfica para el paciente”.

En tales circunstancias, el problema jurídico a resolver consiste en determinar si la denominación “combinaciones de atovacuona y proguanil y sus usos”, carece de nivel inventivo como lo asegura la Superintendencia de Industria y Comercio en los actos administrativos acusados.

Son de resaltar las precisiones que hizo el Tribunal de Justicia de la Comunidad Andina en la interpretación prejudicial emitida en este proceso, acerca del concepto de invención y de las condiciones que debe reunir una creación para determinar si tiene o no nivel inventivo. Señaló dicha corporación que “La invención, de producto o de procedimiento, constituye una obra creadora que provee solución a un problema técnico, y que, al ser aplicada en el ámbito de la industria procura la obtención de un resultado útil” y agregó que “La invención tendrá nivel inventivo si no resulta obvia para un experto medio, y si no se deriva de manera evidente del estado de la técnica”.

Dijo además que en cada caso en particular es “necesario determinar si, con los conocimientos integrantes del estado de la técnica, el experto medio habría alcanzado la solución reivindicada para el problema técnico de que se trate”.

Por lo tanto, en el presente asunto la Sala estima útil consultar la doctrina científica señalando algunos conocimientos del estado de la técnica, relativos a los elementos atovacuona y proguanil y a la mezcla de los mismos cuyos efectos se pretenden patentar. En esta materia dice la mencionada doctrina:

“La cloroguanida (paludrine) conocida comúnmente como proguanil, es un derivado de la biguanida que se sintetizó en 1945 como producto de la investigación antipalúdica en Inglaterra.

(...).

Acciones antipalúdicas. La cloroguanida, por intervención de su metabolito activo, posee actividad profiláctica y supresita causal en el paludismo causado por P. falciparum, inducido por esporozoitos; controla de manera adecuada el ataque agudo y suele erradicar la infección. Suprime los ataques agudos de paludismo por P. vivax pero dado que no ataca las formas exoeritrocíticas de dicho plasmodio, poco después de interrumpir el uso del fármaco suelen surgir formas eritrocíticas. La administración de cloroguanida no destruye los gametocitos del plasmodio, pero no se desarrollan normalmente los gametos fecundados y enquistados en el intestino del mosquito.

Mecanismos de acción antipalúdica y de resistencia.

(...).

El análisis genético en cuestión refuerza la existencia de cepas de P. falciparum que no reaccionan clínicamente a la cloroguanida, a la piremetamina o a ambas” (1) .

“La atovacuona (mepron) es miembro de una serie de hidroxinaftoquinonas sintéticas de las que se detectó actividad potente contra plasmodium y otros protozoos parásitos, en los comienzos del decenio de 1980 (Hudson y col., 1985). Más tarde investigadores ingleses analizaron este medicamento por sus acciones prometedoras contra P. carinii y T. gondii que causan las dos infecciones por microorganismos oportunistas más devastadores en sujetos con sida (Hughes y col., 1990). Con base en ensayos clínicos limitados, la FDA de Estados Unidos aprobó el uso de atovacuona en 1992 para tratar neumonía leve o moderada por P. carinii (PCP) en sujetos que no toleran trime-tropim-sulfametoxazol. Su empleo para tratar la toxoplasmósis aún se encuentra en fase experimental. Haile y Flaherty (1993) en fecha reciente revisaron las características farmacológicas en la experiencia con atovacuona en seres humanos” (2) .

Así las cosas, es claro que tanto la atovacuona como el proguanil son sustancias conocidas por la ciencia farmacológica, particularmente en cuanto a usos antimaláricos. Tal es la razón por la cual la Superintendencia de Industria y Comercio concluyó que “era de esperarse que la combinación de estos en un tratamiento terapéutico también fuera antimalárica”.

Sin embargo, la doctrina científica antes citada ha precisado igualmente que la mezcla de sustancias diferentes, aun cuando las propiedades o efectos de cada una por separado sean similares, puede producir diversas reacciones en virtud de la interacción de las mismas. Se ha dicho:

“Interacciones entre sustancias químicas.

(...).

Se utilizan innumerables adjetivos para calificar las interacciones farmacológicas y topológicas (fig. 4-6,B). Se llama efecto aditivo al que representa la suma de los efectos que causa cada una de dos sustancias químicas utilizadas en combinación; es el más frecuente. Efectosinérgico es aquel en que el efecto combinado de dos sustancias químicas resulta mayor que la suma del efecto de cada una; por ejemplo, el tetracloruro de carbono y el etanol son hepatotoxinas, si bien juntos producen una lesión hepática mucho mayor que la prevista por la suma aritmética de sus efectos individuales. La potenciación es el mayor efecto de un agente tóxico que actúa en simultaneidad con otro atóxico; el isopropanol solo, por ejemplo, no es hepatotóxico, pero intensifica en grado notable la hepatotoxicidad del tetracloruro de carbono. El antagonismo es la interferencia de una sustancia química con la acción de otra. Suele ser conveniente contar con un agente antagonista como antídoto. El antagonismo funcional o fisiológico se produce cuando dos productos químicos generan efectos contrarios en la misma función fisiológica. Por ejemplo, dicho principio se aplica a la capacidad de la dopamina en goteo intravenoso para conservar el riego de órganos vitales durante algunas intoxicaciones graves que se caracterizan por hipotensión profunda, el antagonismo químico o inactivación es una reacción entre dos sustancias químicas que se neutralizan en sus efectos. Por ejemplo, el dimercapror (BAL) muestra que la acción con varios metales, y así disminuye su toxicidad (cap. 66). El antagonismo por eliminación es la alteración en la eliminación de una sustancia (que incluiría su absorción, biotransformación, distribución o excreción), de tal manera que una cantidad menor del agente llega al órgano blanco o disminuye en él su persistencia (véase más adelante). El antagonismo a nivel del receptor de la sustancia química comprende el bloqueo del efecto de un agonista con un antagonista apropiado que compite por el mismo sitio de acción. Por ejemplo, el antagonista naloxona se utiliza para tratar la depresión de la función respiratoria producida por opioides (cap. 23)” (3) .

Lo anterior permite inferir que no toda combinación de sustancias químicas o farmacológicas, cuyos efectos por separado son similares, produzcan un resultado mayor, es decir, efecto sinérgico o potenciación pues, inclusive dicha mezcla puede ocasionar una neutralización (efecto antagónico).

Por otra parte, a folios 185 a 186 del expediente obra el dictamen pericial de un experto en química farmacéutica, del cual se destacan los siguientes apartes:

“1. El sinergismo es un concepto de amplio conocimiento en farmacología y utilizado en la práctica clínica. Consiste en que la respuesta a la administración simultánea de dos o más fármacos que tienen la misma actividad farmacológica es mayor que la suma de sus efectos individuales.

2. Es posible presuponer que dos compuestos químicos con una misma actividad biológica puedan presentar sinergia, dado que este fenómeno ocurre en muchas asociaciones de fármacos. Sin embargo la única manera de establecer inequívocamente es mediante experimentación.

3. Conociendo los parámetros farmacodinámicos y microbiológicos de dos instancias se puede presuponer el sinergismo, pero solamente la experimentación puede comprobar esa hipótesis.

4. Aunque se conozcan los parámetros farmacodinámicos y microbiológicos de los compuestos (fármacos) separados no es posible establecer inequívocamente que la asociación de estos compuestos tendrá una respuesta sinérgica a menos que se lleve a cabo experimentación. Esto se debe a que se desconoce si las interacciones que los fármacos tendrán con los blancos a los cuales se unen contribuyen o no a potenciar sus efectos.

(...).

7. La acción antimalárica del proguanil se ejerce a través de uno de sus metabolitos (el cicloguanil). El proguanil se metaboliza en el organismo por acción de las encimas del citocromo P-450. Esto es pues un proceso natural y este hecho se conoce y se ha reportado hace muchos años (Crowther, A. F.; Levi, A. A. Brit. J. Pharmacol 8:93.1953).

8. En el año 1993 ya era conocido que existían diferencias en el metabolismo del proguanil a cicloguanil, en función de la raza. Este hecho puede determinar la pobre eficacia terapéutica del proguanil en algunos individuos con deficiencia en las encimas responsables del metabolismo de proguanil. Como ejemplo se cita el siguiente artículo: Brosen K, Flachs H Proguanil metabolism is determined by the mephenytoin oxidation polymorphism in vietnamese living in Denmark. Br. J. Clin Pharm. 1993, 36 (2) 105-8.

(...).

11. No es obvio o evidente que la administración simultánea de proguanil y atovacuona en proporciones entre 1/1 y 1/3 produzcan sinergismo. Nuevamente, es necesario experimentar para poder concluir la acción sinérgica de atovacuona y proguanil en las proporciones ya señaladas”.

De esta suerte, una vez consultados los conocimientos del estado de la técnica y oído el concepto de un experto medio en las ciencias farmacológicas, quien a juicio del Tribunal de Justicia de la Comunidad Andina debe estar provisto “de un saber general en la materia técnica de que se trate, y de una serie de conocimientos en el campo específico de la invención”, es claro que el efecto sinérgico encontrado por la demandante al combinar ciertas cantidades de atovacuona y proguanil no era evidente, ni había posibilidad de preverlo con base en el conocimiento previo de los efectos de cada sustancia por separado.

Sin embargo, lo anterior no es suficiente para calificar dicho efecto sinérgico como una creación novedosa con nivel inventivo, comoquiera que de lo que se trata es de una mejoría de un efecto ya conocido a partir de productos y procedimientos igualmente conocidos en el estado de la técnica. A idéntica conclusión llegó la Sala en un asunto similar al que aquí se examina; se dijo:

“El hecho de que la Anterioridad Nº 2 (Documento US 4,151,299 del 24 de abril de 1979) solamente se refiera a que “el isómero D presenta una mejor actividad fungicida...” pero no mencione su mejor biodegradabilidad, condujo a los peritos a concluir que el compuesto reivindicado constituye un salto cualitativo en el estado de la técnica. La pregunta de la solicitante y la respuesta de los peritos dicen así:

“10. ¿Es cierto, si o no, que el hecho de que la mejor biodegradabilidad de los compuestos de la invención de mi mandante se deba a la ausencia o reducción del enantiómero S en las composiciones reivindicadas implica que mi mandante ha realizado un invento novedoso y no obvio a la luz, de lo comprendido en el estado de la técnica de la agroquímica antes del 11 de julio de 1994 fecha de la presentación de la solicitud extranjera base de la prioridad en este caso?

Sí. De conformidad con lo encontrado en el contenido de la patente a reivindicar y de los diferentes documentos que obran en el expediente cuya investigación nos ocupa, se extrae que la mejor biodegradabilidad de los compuestos de la invención, se fundamenta en el hecho de existir en el compuesto a reivindicar una mayor proporción o riqueza del enantiómero R, se habla que la biodegradación del metalaxilo y benalaxilo es fuertemente acelerada cuando presenta altas cantidades de enantiómero R respecto del enantiómero S. Luego la ausencia o disminución del enantiómero S debe estar compelida o supeditada al enriquecimiento del que llaman principio activo, que no es otro que el enantiómero R del compuesto. Se verifica en los apartes técnicos del expediente que la biodegradación mejorada del metalaxilo y benalaxilo se hace patente solamente cuando presenta altas cantidades de enantiómero R, siendo necesario la ausencia o disminución del enantiómero S en las composiciones reivindicadas.

Sin embargo, la Sala considera que reivindicar una composición de sólo enantiómero R equivale a reivindicar esta sustancia en sí misma considerada, que ya es conocida y forma parte del estado de la técnica. En cuanto a la mayor biodegradabilidad reivindicada, se trata de un comportamiento exhibido por la sustancia en su medio de aplicación, o sea, una propiedad del producto a la vista de cualquier experto atento a la preservación de dicho medio.

En conclusión, el producto y el procedimiento no eran nuevos ni tenían altura inventiva” (4) .

Se resalta además que según las precisiones hechas por la citada corporación comunitaria “No tendría nivel inventivo el objeto de la invención que reproduzca, en lo sustancial, la función, los medios y el resultado, que forme parte del estado de la técnica. Tampoco la tendría la combinación que busque obtener un efecto conocido, sobre la base de materiales, propiedades o procedimientos también conocidos, toda vez que no bastará la sustitución de un elemento por otro cuyas propiedades sean conocidas como productoras de aquel efecto”.

Los anteriores razonamientos imponen negar las pretensiones de la demanda.

En mérito de lo expuesto, el Consejo de Estado, Sala de lo Contencioso Administrativo, Sección Primera, administrando justicia en nombre de la República y por autoridad de la ley,

FALLA:

NIÉGANSE las pretensiones de la demanda.

Cópiese, notifíquese y cúmplase.

Se deja constancia de que la anterior sentencia fue leída, discutida y aprobada por la Sala en sesión de la fecha».

(1) Hardman Joel G., Limbird Lee E., Molinoff Perry B., Ruddon Raymond W., Goodman Gilman Alfred. “Las bases farmacológicas de la terapéutica”. Volumen II. Novena Edición. Edit. McGraw Hill. Interamericana. México, pág. 1033.

(2) Hardman Joel G., Limbird Lee E., Molinoff Perry B., Ruddon Raymond W., Goodman Gilman Alfred. “Las bases farmacológicas de la terapéutica”. Volumen II. Novena Edición. Edit. McGraw Hill. Interamericana. México, pág. 1052.

(3) Hardman Joel G., Limbird Lee E., Molinoff Perry B., Ruddon Raymond W., Goodman Gilman Alfred. “Las bases farmacológicas de la terapéutica”. Volumen I. Novena Edición. Edit. McGraw Hill. Interamericana. México, págs. 74, 75.

(4) Consejo de Estado, Sala de lo Contencioso Administrativo, Sección Primera, sentencia del 22 de marzo de 2007, dictada en el expediente 11001-032-4000-2001-00011-01, M.P. Camilo Arciniegas Andrade.

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